50年的努力：科學家如何復活1918年的流感病毒

H1N1 virus

　　位於馬里蘭州的美國國立衛生研究院將1918年流感病毒的樣本保存在一個秘密地點的冷庫里。人們很難接近這個處於鎖閉狀態的冷庫，更不用說進入其中了。首先，你必須進入美國國立衛生研究院所在地，而這需要身份識別、準入理由，以及博士學位——最好是生命科學的博士學位。一旦你通過檢查並找到建築物之後，警衛會打開有雙重門的密閉入口讓你進入。

　　進入之後，你將接受金屬探測器的檢測，然後工作人員會帶你到儲物櫃前，你的手機、U盤、電腦、尋呼機和相機必須存放在儲物櫃中。然後，你才能在工作人員的帶領下繼續前往建築物的內部。

　　傑夫·陶本伯格(Jeff Taubenberger)每天都會重復這樣的程序。他是病毒發病機制和進化科(The Viral Pathogenesis and Evolution Section)——美國國立衛生研究院下屬的一個實驗室——的負責人。該部門有幾十位科學家、博士後學生以及流感病毒研究人員。他們將1918年流感病毒簡稱為“1918”。他們的辦公室環繞著長方形的密封實驗室。在其中一個實驗室的冷庫里存放著處於冷凍和休眠狀態的1918年流感病毒。為了復活1918年流感病毒，科學家們付出了巨大的努力。他們踏遍天涯海角，在掩埋的屍體中搜尋隱藏的病毒。研究人員在布滿灰塵的檔案中搜索並精心重建病毒基因組。如果1918年流感病毒已經純粹成為過去時，我們就無法對其進行恰當的研究。我們必須把它當作現在時。這是一個困難而危險的命題，而且始於一個小花招。

　　解碼1918年流感病毒的基因組成

　　從醫學院畢業後，陶本伯格進入美國國立衛生研究院，開始了他的職業生涯，並接受培訓成為一名病理學家。1993年，在獲得了幹細胞和淋巴瘤研究的博士學位後不久，他便進入幾英里外的沃爾特里德陸軍醫療中心的美國軍事病理學研究所(The Armed Forces Institute of Pathology)工作。在那里，他建立了一個新的分子病理學部門，可以用DNA分析來揭開疾病的神秘面紗。在20世紀90年代初，由於具有新的實驗室技巧和技術，病理學家可以分析經過活組織檢查並嵌入小型正方體石蠟塊中的組織的DNA。這一進步意義非凡。因為在此之前，科學家們只能分析冷凍標本中的DNA，過程繁復，成本又高。相反，嵌在石蠟中的樣品可以存放在實驗室的架子上。陶本伯格研究處理這些組織的方法，但並沒有考慮流感。隨後美國國會介入進來。

　　1994年，在參眾兩院占多數席位的共和黨，與民主黨總統克林頓陷入了一系列令人厭惡的黨派爭鬥中。在眾多關於削減開支的小規模衝突中，國會曾考慮取消美國軍事病理學研究所，而陶本伯格剛剛被任命為其中的部門主管。因此，他必須向國會證明該研究所值得保留。

　　一種方法便是證明在研究所中保存的組織樣本具有科學價值。陶本伯格知道所有樣本的記錄都是計算機化的，因此便於搜索，並可以追溯到近一百年前。他認為，或許研究所可以收集1918年流感大流行受害者的原始組織樣本。如果這一想法成為現實，他可以通過新技術對病毒的遺傳密碼進行測序。這將成為舉世矚目的成就，並且足以證明該研究所在削減開支的時代具有存在的價值。他使用像“流感”這樣的術語——當然還包括“gripe”，即“流感”的西班牙語——來梳理樣本。他找到了28個樣本，從而可以應用他的分子病理學實驗室技術。通常他會嘗試識別活著的患者的癌癥遺傳特征，以幫助醫生確定靶向治療。但是這次他想揭示死亡已久的病毒的基因構成要素。為了啟動揭示1918年流感病毒遺傳密碼的過程，陶本伯格需要找到合適的樣本。與所有流感病毒一樣，1918年流感病毒在感染後兩天達到復制峰值。大約6天後，病毒停止繁殖，並且在肺部消失。這意味著不能使用感染了1918年流感病毒並且在幾天後死於細菌性肺炎的患者的組織。他們的組織中不含任何病毒顆粒；相反，這些組織中充滿了通常在病毒感染後所產生的細菌。

　　因此，陶本伯格和他的團隊必須找到在出現最初癥狀一周內死亡的患者的樣本。在一個樣本中，來自該受害者的雙肺的組織顯示出略微不同的病理變化。研究人員在其中一個肺里發現了細菌性肺炎，這在此項研究中毫無用處。但是另一個肺顯示出小支氣管壁的嚴重腫脹。這一發現意義重大，因為這種腫脹僅見於急性病毒性肺炎，這意味著陶本伯格發現了病理學家期待的確鑿證據：他知道雖然大多數受害者都死於流感病毒的並發癥，但這名受害者肯定死於直接由病毒引起的肺損傷。他將這名受害者命名為“1918案例1”。這個樣本將是確定1918年流感病毒基因組的關鍵。該樣本來自士兵羅斯科·沃恩。

　　1918年9月19日，在南卡羅來納州哥倫比亞附近的傑克遜營地(Camp Jackson)，士兵沃恩出現了發燒和發冷的癥狀。

　　他於一周後病逝。在屍檢之後，其肺部的小型標本被保存起來並存放在蠟中，然後送到了位於華盛頓特區的陸軍醫學博物館——該博物館後來成為美國軍事病理學研究所的一個分支機構。這些樣本在那里存放了將近80年，直到陶本伯格和他的團隊在1994年發現了它們。

　　下一個目標是重建在羅斯科肺中存在的少量病毒所包含的基因。但基因重建需要數百萬份病毒，遠遠高於樣本中的病毒數量。因此，陶本伯格必須復制僅存的少量病毒基因——就像我們復印一張紙那樣。他的實驗室能夠放大他們發現的一些基因片段的基因鏈。其中一個片段是編碼血凝素的基因，即我們在第2章中首次討論的流感血凝素。別忘了，血凝素是流感病毒的一個關鍵武器，因為它讓病毒顆粒能夠識別受害者的細胞，就像雷達捕獲目標一樣。但血凝素的作用遠超雷達。一旦病毒顆粒定位並附著在其目標細胞上之後，血凝素便會破壞細胞膜，就像入侵軍隊攻擊城堡一樣。

　　陶本伯格和他的團隊首先對僅有的活性病毒進行復制。當獲得足夠的材料進行分析之後，他便確定了在1918年流感病毒表面構建血凝素蛋白的遺傳密碼，並將其與其他流感病毒的基因進行了對比。這一基因探查工作目前已成為常規性工作，但在20多年前首次開展時卻具有開創性意義，並解決了長久以來關於1918年流感病毒起源的爭論。該病毒似乎與一種豬流感密切相關，雖然後來的研究表明它也有一些與禽流感類似的特征。Influenza A/South Carolina/1/18(H1N1)後來成為該病毒的官方名稱，因為病毒樣本來源於南卡羅來納州。

　　現在，對1918年流感病毒全部遺傳密碼的測序大約需要兩周時間，但在20世紀90年代，陶本伯格和他的實驗室的工作人員花了5年的時間才確定了完整的基因組。在此過程中，了解流感病毒成了陶本伯格的職業專攻方向——而其最初的意圖只是將他的實驗室從紐特·金里奇(Newt Gingrich)領導的國會中拯救出來。“這完全是我們使的一個小花招，” 他說，“我這輩子從未學過病毒學課程。”

　　陶本伯格原創性的研究發現了合成血凝素(HA)基因部分的4個片段。像所有的基因一樣，它們僅由4個核甘酸構成，分別用字母A、G、C和T表示。1918年流感病毒的結構單元就是在其中一個片段中發現的，展開結構如下：

　　AGTACTCGAAAAGAATGTGACCGTGACACAC

　　正是這僅在8個不同基因上重復了數千次的4個字母序列，把1918年流感病毒變成了殺人機器。1918年的流感病毒由不同的部分組成，每個部分都有特定的作用。一些部分能使病毒進入肺細胞；其他部分則使被劫持的細胞能夠復制病毒，隨後釋放，讓它感染更多的受害者。當它們結合在一起時，病毒就會具有致命性。

　　陶本伯格和他的團隊已經成功地發現並解碼了1918年流感病毒的基因組成，後期將使用更快捷的新技術來驗證他們的發現。但他們擁有的原始肺部資料太少，這讓他們的努力受到了限制。他們需要更多的標本來確認他們的工作，但是他們已經在美國軍事病理學研究所塵封的玻片中窮盡了搜索。然而，最意想不到的消息給他們帶來了幫助：一位瑞典病理學家在幾十年前曾經試圖找到這種病毒，卻遭遇了失敗。

　　約翰·哈爾丁的探險

　　在1949年，約翰·哈爾丁(Johan Hultin)以訪問醫學學生的身份從瑞典來到美國。他在20多歲時對流感非常著迷，特地參與了烏普薩拉大學醫學院一個允許學生出國學習的項目。哈爾丁選擇前往愛荷華大學，因為這所學校的聲譽以及學校所在地居住著大量的瑞典移民。他打算在那里研究身體對流感的反應。1950年1月，哈爾丁有幸結識了從布魯克海文國家實驗室(Brookhaven National Laboratory)來訪的知名病毒學家羅傑·黑爾(Roger Hale)。黑爾知道這個瑞典人對流感研究感興趣，他告訴哈爾丁，為了推進該領域的發展，他需要1918年病毒的實際標本。“我們只是不知道是什麽原因導致了那場流感，”黑爾告訴他，“應該有人前往地球的北部，盡力尋找埋在永久凍土中的1918年流感大流行的受害者。受害者很可能自1918年以來就一直處於冰凍狀態，你可以嘗試還原那種病毒。”

　　談話很快轉移到其他話題上，但這句話給哈爾丁留下了深刻的印象。他立即詢問他的導師是否可以更改他博士論文的主題。現在，他不想在實驗室里研究流感，而是想出去尋找病毒本身。他想找到一個埋藏的、保存完好的標本，然後進行分析，試圖揭示1918年流感病毒如此致命的原因。

　　哈爾丁為在永久凍土搜索標本做了特別的準備。他喜歡旅行，在進入愛荷華大學之前，他曾在阿拉斯加的費爾班克斯為德國古生物學家奧托·蓋斯特(Otto Geist)工作。蓋斯特免費為他提供食宿，作為幫助他在北極地區挖掘猛獁象牙的回報。現在，哈爾丁想要回到阿拉斯加，在1918年流感大流行中死去的人的屍體被埋在了那里的永久凍土中。他寫信給蓋斯特，詢問這位古生物學家能否把他介紹給當地的因紐特人和在那里工作的傳教士。也許蓋斯特可以問問那些傳教士是否他們還有1918年流行病毒受害者的記錄以及他們被埋葬的地方。哈爾丁只對埋在永久凍土中的屍體感興趣，因為他們的肺部保存有完整的病毒。為此，他還向愛荷華大學申請了1萬美元的資助，相當於現在的10萬美元。對於一個來訪的外國學生來說，這可是筆不小的投資。但是，這所大學接受了這個瘋狂的計劃。

　　1951年，哈爾丁在阿拉斯加見到了蓋斯特，他們一起前往費爾班克斯，然後又向西走了500英里，到達白令海岸邊的諾姆。一到那里，他們就發現當地的一條河流已經改變了流向，河水流經過程中融化了永久凍土。沒有軟組織留下，沒有肺被保存，因此也不會有病毒標本。

　　哈爾丁並沒有因此灰心喪氣。他雇了一名飛行員把他帶到另一個地點，這次是更北的地方：威爾士村。居住在那里的400名居民中有近一半人在1918年的流行病中死亡。有一個巨大的墳墓，上面立著一個大十字架，墳墓里面安放著流感受害者的遺體。但他再一次發現永久凍土沒有那麽永久。哈爾丁說服飛行員帶他飛到布雷維格(Brevig Mission)，這是白令海岸邊的一個小村莊，在那里80名居民中有72人死於1918年流感大流行。但是布雷維格沒有飛機著陸帶，所以他在一個鄰近村莊的海灘上著陸，乘一艘捕鯨船穿越開闊的水面，然後穿過潮濕的苔原走了6英里，最終到達布雷維格。

　　他堅持不懈的努力獲得了回報。在布雷維格，永久凍土的深度足以完好地保存掩埋在那里的屍體。此外，哈爾丁還發現了1918年流感大流行的3名幸存者，他們給予了大力的支持。哈爾丁要求他們向其他村民描述在這場流行病中幸存下來的感受，以及在1918年11月可怕的一周內目睹幾乎所有人死亡時的感受，然後哈爾丁向村民們解釋說，獲得那種病毒標本可以制造疫苗，防止其再次暴發。在村民和村委會的支持下，他獲得了繼續開展工作的許可。

　　起初，哈爾丁獨自挖掘。他用鶴嘴鋤挖開表層土，直至挖到凍土。他點燃了從海灘上收集來的浮木，用來融化冰凍層。到第二天結束時，他已經挖了4英尺。在那里，他發現了一具12歲左右的女孩的屍體。那具屍體保存得很好，這促使他挖得更深，以便找到更好的標本。不久，他的病理學家導師、古生物學家奧托·蓋斯特也加入進來。在6英尺深處，他們發現了另外3具屍體。肺部的屍檢顯示它們保存完好，很可能含有1918年的病毒。

　　他們總共挖出了5具屍體，進行解剖，並從保存下來的肺組織中提取了小塊的立方標本。他們只戴著手套和手術口罩進行保護。在今天看來，這似乎是一項瘋狂而魯莽的舉動。這些標本被放在幹冰上運送回愛荷華州，哈爾丁在那里將它們的混合物註入含有正在發育的小雞胚胎的羊水中，這是流感病毒的理想培養基。令人失望的是，病毒沒有繁殖成功。

　　哈爾丁繼續研究活體動物——老鼠、豚鼠和雪貂，但它們中任何一個都沒有成功感染流感。

　　似乎導致那麽多人死亡的病毒已經不復存在了。它已經被時間和大自然的極端條件摧毀了。最後哈爾丁用完了所有的組織標本，沒法再繼續研究了。這次探險以科學上的失敗而告終。哈爾丁沒能取得博士學位。然而，幾十年後，他會獲得救贖的機會。

　　約翰·哈爾丁的第二次探險

　　在接下來的46年里，約翰·哈爾丁的探險活動一直被人們所遺忘。他成了一名病理學家，專註於自己的事業，並繼續與他的妻子一起旅行。他在冰島重建了一座古老的石頭迷宮，在英國和土耳其徒步旅行。“等我老去的時候，我會安定下來的，”他告訴記者，“我現在必須做這些事。我擔心現在不做以後就沒機會了。”

　　哈爾丁一直在冒險的旅途上。1997年，他發現了一項新的任務。這項任務可以完成他近50年前就開始的流感病毒搜尋工作。他退休後居住在舊金山，偶然讀到了一本關於陶本伯格從美國軍事病理學研究所塵封的檔案中發現了1918年病毒基因序列的著作。哈爾丁很好奇，寫信給陶本伯格並告訴他自己1951年的探險和令人失望的結果。陶本伯格建議哈爾丁飛回布雷維格並嘗試重新還原流感病毒。哈爾丁將自己出資並獨自完成這項任務。

　　哈爾丁有了一些競爭對手。大約在同一時間，多倫多大學的一位32歲的地理學家柯斯蒂·鄧肯(Kirsty Duncan)正在計劃她自己的一次規模更大、資金更充足的探險。鄧肯最初對流感和氣候之間的關系很感興趣，但她也想拿到1918年病毒本身的標本，以便更好地了解是什麽讓它變得如此致命。她顯然是獨立於哈爾丁而提出了前往阿拉斯加探險的想法，但她無法將搜索範圍縮小到任何已知的受害者身上。鄧肯把註意力轉移到了位於挪威和格陵蘭之間寒冷海域的斯瓦爾巴群島(Svallbard)，鄧肯發現，在1918年10月，有7名礦工在到達一個名為朗伊爾賓(Longyearbyen)的前哨站工作之後不久就死於流感。如果永久凍土真的發揮了作用，他們的屍體連同1918年的流感病毒都將會得以保存。

　　鄧肯隨後組建了一支國際團隊，包括美國疾病控制與預防中心的流感科主任，來自加拿大的兒科醫生和地質學家，美國病毒學家，以及來自倫敦的約翰·奧斯佛博士。奧斯佛博士是一位對流感病毒有著長期興趣的病毒學家。他曾提出一種觀點，認為1918年的流感暴發起源於法國北部。就在鄧肯做準備的時候，傑夫·陶本伯格和他的同事發表了他們的論文，詳細描述了在羅斯科士兵身上發現流感病毒的經過。鄧肯和陶本伯格並不了解彼此的工作，他們在亞特蘭大召開的一個研討會上相遇。這個研討會是為了討論陶本伯格重建1918年病毒基因密碼的問題。陶本伯格提出要分析鄧肯從斯瓦爾巴群島礦工的屍體中獲得的一些標本。但在陶本伯格的論文發表後，鄧肯的計劃是否仍有執行的必要？一方面，該計劃會有費用問題，以及挖掘屍體可能會使探險隊和世界其他地方遭受感染的風險。另一方面，科學界擔心羅斯科·沃恩的肺標本長時間浸泡在甲醛中會發生改變。如果出現這種情況，獲取其他的病毒標本並將其與陶本伯格擁有的病毒進行比較，就顯得非常重要。美國疾病控制與預防中心的科學家曾經為這次探險提供資金支持，但現在他們對這次探險的目的提出了質疑。由於財政緊張，他們退出了該項目，並帶走了其提供的資金。鄧肯的團隊仍然得到了美國國立衛生研究院的支持，並獲得了制藥巨頭羅氏的資助。在聯邦撥款15 萬美元的支持下，他們決定前往斯瓦爾巴群島。在那里，他們將使用探測雷達來確定屍體的位置，並在墳墓上搭建一頂安全的減少生物危害的帳篷，以便將風險降到最低。

　　與此同時，72歲的約翰·哈爾丁回到了阿拉斯加，再次進行挖掘。布雷維格傳教區村里的長老們不僅允許他挖掘屍體，而且還找了4個年輕人來幫助他。他們用鎬和鏟子挖掘，最終挖到了7英尺的深度。1997年8月，經過3天的手工挖掘後，哈爾丁和4個村民發現了一具胖女人的屍體。出於對她的尊重以及她對科學可能做出的貢獻，他將這個女人取名為露西。照片顯示，哈爾丁跪在露西的遺體旁，穿著防水長靴，戴著一副手術手套。當永久凍土偶爾解凍時，她的身體脂肪使她的器官被隔離。因此，她的肺部完好無損。哈爾丁切除了它們，希望它們含有1918年的病毒，並使用三種不同的載體將標本郵寄給陶本伯格，以盡量減少它們被丟失的風險。不到一周時間，實驗室確認在其中發現了1918年的流感病毒顆粒。與以往任何時候相比，有更多的肺組織可供研究，陶本伯格的實驗室現在可以重建1918年病毒的全部基因密碼了，而且是完整的密碼。

　　1998年8月，陶本伯格宣布了約翰·哈爾丁第二次探險的成功。此時，柯斯蒂·鄧肯和她的團隊正前往斯瓦爾巴(Svalbard)和朗伊爾賓鎮(Longyeavbyen)。他們跪在地上，手持鞋盒大小的探測雷達，確定了遇難者可能被埋的地區。他們在這個具有生物危險性的帳篷里挖了8天，才挖到了一個棺材蓋。棺材的位置在永久凍土的上層，這意味著棺材里的屍體可能在某個時候已經解凍，這衝淡了研究團隊的興奮情緒。出於對死者的尊重，該團隊從未公開討論過這些屍體的狀況，盡管《紐約時報》報道稱，屍體被埋葬時沒有穿衣服，只裹著報紙。他們收集了幾個軟組織標本，但沒有一個標本具備提供病毒顆粒的條件。鄧肯從斯瓦爾巴空手而歸，盡管她後來聲名鵲起，在2015年成為加拿大首相賈斯汀·特魯多內閣的科學部長。朗伊爾賓鎮後來也名聲大噪。在2008年，它被選為全球種子庫的所在地，來自世界各地的種子被送到那里保存，以防全球農業災難發生。這個裝有超過25萬種種子的種子庫被埋在永久凍土下500英尺深的地方，能夠承受核爆炸。朗伊爾賓曾經目睹了那麽多死亡，現在卻成了生存、忍耐和生存的紀念碑。

　　因此，多虧了約翰·哈爾丁的介入，陶本伯格的實驗室成為1918年流感病毒樣本的唯一保管者。但是由於每個標本可能只產生1918年流感病毒基因密碼的一部分，所以還需要更多的標本。搜索範圍擴大了，閱讀過陶本伯格原始數據的研究人員通過他們自己收集的標本和玻片進行搜索。成立於1740年的倫敦皇家醫院，其悠久的歷史確實足以證明1918年流感大流行的患者在此接受過治療。通過屍檢檔案的搜索，他們發現了兩個保存的肺組織標本，以及這些標本所屬患者的臨床記錄和迄今為止一直缺失的臨床環境。它們描述了患者何時生病、病情如何發展以及患者死於病毒時的樣子。這些記錄還確保了所發現的組織標本是從流感病毒本身的受害者身上提取的，而不是從一名因繼發性細菌感染而死亡的患者身上提取的。

　　當陶本伯格比較所有標本的基因指紋時，他發現了一些不同尋常的現象。雖然它們相隔7500英里(從布雷維格到倫敦的距離)、相隔幾個月(最早的標本取自1918年9月，最晚的標本取自1919年2月)，但這些病毒的遺傳物質有99%是相同的。這表明，在1918年流感暴發的早期，只有一種單一的流感毒株在傳播，並且在未來任何最致命的流感大流行浪潮中，只有一種特定的抗病毒藥物或疫苗可能有效。

　　現在，傑夫·陶本伯格還在繼續尋找1918年病毒標本，這些標本可能被保存在世界各地收集的病理學標本中。到目前為止，他還沒有成功，但他仍然保持著一貫的樂觀態度。畢竟，更多的標本可以進一步解決1918年是否有不止一種流感病毒株傳播的問題，並闡明這種致命病毒是如何進化的。但是對它的基因編碼進行測序本身並不能幫助我們理解為什麽1918年的病毒如此致命。它沒有告訴我們病毒傳染時是如何起作用的，也沒有告訴我們為什麽它傳播得如此之快。要回答這些問題，科學家們需要建立一個全新的、功能齊全的已滅絕病毒的復制品。

　　復活1918年的流感病毒

　　為復活1918年的流感病毒，美國疾病控制與預防中心、紐約西奈山醫學院、馬里蘭州軍事病理研究所和美國農業部的科學家合作了數年。在亞特蘭大的一個疾病控制與預防中心生物安全實驗室里，科學家們戴著呼吸罩進行了病毒的實際構建。雖然流感病毒一直以來很容易在人與人之間傳播，但要引起疾病，必須吸入流感病毒。呼吸罩能起到保護作用。此外，人們認為科學家們對1918年的流感病毒有一定程度的免疫力，盡管每年秋季和冬季流感病毒的後代都在傳播。至少，這是他們所希望的。可以肯定的是，那些直接與該病毒打交道的人事先服用了預防病毒感染的藥物。

　　在2005年，研究團隊宣布他們已經構建出幾種版本的1918年病毒。第一種是一個完全有效的克隆體，含有1918年流感病毒的所有8個原始基因。它能夠感染被試驗的動物(和人類)。該研究團隊還重建了僅包含8種原始基因中的1種或3種或5種的病毒版本，以作對照。為了測試該病毒在哺乳動物中的致命程度，他們將1918年流感病毒噴灑到小鼠的鼻子上。許多小鼠在3天內就死了。這些小鼠的肺部所含病毒的數量幾乎是被感染對照版小鼠肺部所含病毒量的4萬倍。如果這還不夠可怕的話，有效的8個基因克隆體的死亡率證明比5個基因版本克隆體的死亡率至少高出100倍。隨著更多的檢測工作，很明顯這種渦輪增壓毒力的原因是編碼血凝素的基因，血凝素是位於病毒表面並將其附著在我們的細胞上的關鍵蛋白質。科學家們現在至少對1918年的流感病毒為何如此致命已經有了部分答案，但還有更多的東西需要學習和研究。1918年流感大流行的臨床特征之一是一種帶血的咳嗽，隨著肺部黏膜被侵蝕，這種引起咳嗽的病毒在患者體內迅速發展。通過觀察受感染小鼠的肺部標本，很明顯地看到，復活的1918年病毒能夠吸引名為中性粒細胞的特殊白細胞。這些細胞被募集作為抵抗病毒的免疫反應的一部分，但當它們攻擊人體時，會對健康的肺組織本身產生大量的附帶損傷，從而導致繼發性細菌性肺炎的發生。長期以來，人們一直認為1918年的一些人的死亡是由“細胞因子風暴”造成的。細胞因子風暴是一種過量的蛋白質，它在我們的免疫系統中發揮著重要作用。現在，有史以來第一次有證據支持這一理論。還有一個秘密是1918年的病毒在其復活的狀態中消失了。該病毒制造的蛋白質之一，幾乎與禽流感病毒制造的蛋白質相同。這表明1918年的病毒不是由於它的一些基因與禽流感病毒的基因交換了位置的基因重組而產生的。相反，1918年的病毒似乎是一種以某種方式適應人類的鳥類病毒。它似乎也在哺乳動物宿主體內存活了一段時間，盡管我們還不知道是哪種宿主。1918年的病毒與這種哺乳動物交換了一些基因，直到它演變成一種極強的殺手病毒。它的表面只有足夠的、我們的免疫系統無法識別的新蛋白質。其中一種蛋白質HA來自一種鳥類病毒，它導致人體產生無法控制的炎癥反應，在這個過程中破壞肺組織。而且，這種病毒一般在它感染肺部幾天後才使患者喪命，使它有時間在新的受害者體內復制，然後傳染給其他人。

　　當這種復活病毒在2005 年10 月的《科學》雜志上被披露時，科學家們感到震驚和擔心。發表的論文對復活病毒過程的描述是否過於詳細？科學家分享他們的實驗和結果是標準做法：這使得其他人可以復制和驗證最初的實驗，並提高了作者的聲譽。但是，如果致命病毒落入壞人手中，有關如何復活這種病毒的信息難道不會很危險嗎？

　　復活1918年病毒再次引發了關於信息“雙重用途”的爭論。這些流感新發現可用於制造疫苗和治療流感，防止流感重復暴發，並提高我們的文明和健康程度。但它們也可能被用於邪惡的目的：敵對政府或恐怖組織可能將流感武器化。

　　大量的科學信息是有雙重用途的，這意味著它可以用於為善或作惡。當物理學家在1939年第一次分裂原子時，他們意識到核能既可以用來給一座城市供電(用一個發電廠)，也可以用來摧毀一座城市(用一顆炸彈)。

　　在復活流感大流行病毒之前，2002年開始出現另一場雙重用途的爭議。石溪大學(Stony Brook University)的科學家們宣布，他們利用網上可用的病毒圖譜，通過郵購公司購買了這種化學構成物質，從零開始制造出一種脊髓灰質炎病毒。

　　但是，這些信息是否也能讓狂熱分子在無法獲得自然病毒的情況下復制脊髓灰質炎病毒？如果************利用這種方法制造出一種高度傳染性的病毒，比如埃博拉病毒，怎麽辦？

　　2005年，美國國家科學院任命了一個委員會來著手解決“雙重用途”問題。在經過大量的審議和一份名為《恐怖主義時代的生物技術研究》的報告之後，該委員會建議科學界自行監管。在這個全球信息共享的時代，僅僅對在美國發表的論文進行監管幾乎沒有什麽意義，因為作者會在規定不太嚴格的國家的期刊上發表。為了幫助科學家完成自我監管的任務，委員會還建議任命一個國家生物安全科學咨詢委員會(National Science Advisory Board for Biosecurity)，負責向科學家提供建議和指導。

　　2005年，《科學》雜志編輯唐納德·肯尼迪(Donald Kennedy)不得不努力解決論文發表所帶來的影響。關於如何制造病毒的說明，是否會落入壞人手中，並導致在橄欖球比賽、商場或地鐵中的人群中大規模傳播？1918年病毒的復活會導致1918年病毒大流行的重演嗎？

　　在文章發表之前，他征求了美國疾病控制與預防中心和國立衛生研究院的官員的意見。他們都支持發表。在第11個小時，美國衛生和公共服務部的部長邁克爾·萊維特(Michael Leavitt)堅持要求該文章必須獲得國家生物安全科學咨詢委員會的批準。該論文在未經批準的情況下發布了。肯尼迪堅持他的決定1，並指出政府“不能僅僅因為他們認為這些發現是敏感的，就下令禁止論文發表。”

　　科學家是一群好奇的人。現在，他們有一個1918年的病毒標本來修補。如果他們添加一種流感基因或者移除另一種流感基因，會發生什麽？這種病毒會變得更致命還是較不致命？在接下來的幾年里，科學界不僅繼續研究1918年的病毒，還研究了其他幾種流感大流行病毒。例如，H5N1病毒沒有通過飛沫在人體內自然傳播的能力，但它肯定可以通過在野外發生的基因重組的自然過程進化出這種能力。然後病毒會發生什麽？它會像預期的那樣變得更加致命嗎？或者病毒內部是否存在一種意想不到的基因相互作用，使其危險性降低？

　　只有一種方法可以找到答案。在2012年，一個國際組織對H5N1病毒進行了基因改造，並用它感染了雪貂。該病毒很快發生了變異，可在空氣中傳播，但令所有人驚訝的是，它變得不那麽致命了。在另一個實驗中，威斯康星大學的研究人員采集了一種類似於1918年流感病毒的禽流感病毒，並對其基因進行了一點修補。當這種病毒在小白鼠身上進行測試時，實驗證明它比最初的禽流感病毒更致命。

　　所有這些修補工作都是為了創造出實驗室之外不存在的超級病毒，並且可能更容易在不同物種之間傳播，或者毒性更強，或對任何流感疫苗更具抵抗力。大多數研究人員堅持認為，這些“功能獲得”研究是為了更好地了解流感病毒是如何演變的，但聯邦政府對此看法不同。這些實驗存在安全風險。

　　2014年10月，白宮以評估風險和收益為由，暫停了聯邦政府對功能獲得性實驗的資助。1918年流感病毒及其後代的許多基因實驗，都因科學界對繼續進行下去是否明智存在爭論而中止了。疫苗研究員彼得·黑爾(Peter Hale)認為暫停是明智的。“政府終於看到了光明，”他說，“這是我們一直在等待和爭取的。今晚我會好好睡一覺。”

　　其他人認為暫停是不必要的，這會阻礙重要研究的進行。這種情況一直持續到2017年1月，當時白宮發布了新的研究指南。任何涉及創造新病毒的實驗都需要一個外部專家小組的審核，並由研究人員進行辯護。但是這些指導方針並沒有得到實施，因此對功能獲得性研究的禁令仍然存在。隨後，政府在2017年12月解除了該禁令，此舉令許多人感到意外。政府發布了一套全新的規定，指導有關流感、SARS、埃博拉和其他危險病毒研究的資助決策。新規定也包括對具有功能增益的病毒研究。隨著這些規定的發布，美國國立衛生研究院立即取消了對資助這類研究的禁令。因為約翰·哈爾丁和傑夫·陶本伯格，我們現在知道了1918年流感病毒的詳細信息，包括它的基因構建模塊的序列。然而，陶本伯格認為我們還有很長的路要走。他指出，我們仍然不知道為什麽有些哺乳動物會受流感病毒株的影響而有些哺乳動物不會影響。我們仍然不知道1918年流感病毒是一種變得突然致命的已有流感病毒的重組，還是一種不知從何而來的新型病毒。我們仍然不知道為什麽1918年的流感病毒對於年輕人特別致命，而年輕人通常是對流感最有抵抗力的群體。我們仍然不知道1918年流感大流行後的幾年里流感病毒發生了什麽——它去了哪里，以及為什麽它變得不那麽致命。盡管有很多的新發現，但也有如此多的未知。

　　“20年來，我一直在認真思考有關流感的問題，”陶本伯格說，“我一無所知。”但是，他對流感的了解，比任何人都多。